הזמן הצהוב: המירוץ אחר פיתוח תרופה לצהבת C
מכירות התרופות צפויות להגיע עד 2016 להיקף של 11.5 מיליארד דולר. חמש חברות מצויות היום במירוץ אחר פיתוח תרופה יעילה יותר למחלה כדי לתפוס נתח שוק דומיננטי. מי מהן תזכה בפרס האמיתי ותירכש על ידי אחת מענקיות הפארמה שרוצות גם הן דריסת רגל בשוק המיליארדים?
בשבוע שעבר דיווחה חברת ביוליין הישראלית על רכישה של מולקולה שנייה בתוך חודש לטיפול בצהבת נגיפית מסוג C (הפטיטיס C). ההודעה של ביוליין הוסיפה לתנופה שרשמה מניית החברה שהשלימה עד היום זינוק של 27% מאז שהודיעה על כניסתה לתחום פיתוח תרופות לטיפול במחלה. ברקע לעליות: ספקולציות המשקיעים כי לאחר רכישות הענק שנעשו לאחרונה בתחום, ביוליין הופכת למועמדת לרכישה בידי אחת מענקיות הפארמה שירצו להיכנס לתחום.
על פי הערכות, כ־170 מיליון חולים בעולם נדבקו בווירוס צהבת נגיפית מסוג C) HCV). הווירוס מוביל למחלות כבד כרוניות ועלול להביא למוות של עד 5% מהחולים שנדבקו. בנוסף לכך, הווירוס הוא הגורם המוביל לביצוע השתלות כבד בארצות הברית.
לחצו לצפייה: מפתחות התרופות לטיפול בצהבת נגיפית C ושלבי הפיתוח
שוק הטיפולים בצהבת נאמד ב־6.5 מיליארד דולר ב־2010, והוא צפוי לצמוח ל־11.5 מיליארד דולר עד 2016. אך האם יש ביכולתן של המולקולות שרכשה ביוליין להשיג נתח משמעותי בשוק זה? האם כניסתה של ביוליין לתחום הצהבת אכן הופכת אותה למועמדת לרכישה ומצדיקה את הזינוק החד במניה? ומי תהיה הנרכשת הבאה מבין חברות התרופות הפועלות בתחום?
כדי לענות על תשובות אלה יש לחזור למאי 2011, שבו נרשמה מהפכה בתחום הצהבת הנגיפית מסוג C. עד אז הצליח הטיפול הקיים לרפא רק 50% מהחולים שנדבקו בגנוטיפ 1 (קבוצת גנים האחראים על תכונה מסוימת) של המחלה, הסוג הנפוץ יותר בקרב חולי הצהבת הנגיפית, ו־75% מהחולים שנדבקו בגנוטיפים 2 או 3 שלה.
במאי אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) את שיווקה של התרופה ויקטריליס (Victrelis) שפיתחה חברת מרק, זאת לאחר שאצל שני שלישים מהחולים שקיבלו את התרופה בשני ניסויים קליניים שערכה החברה בשלב 3 לא אובחן וירוס הצהבת בדם 24 שבועות לאחר סיום הטיפול. באותו החודש קיבלה גם התרופה אינסיווק (Incivek) שפיתחה ורטקס פארמסוטיקלס (Vertex) את אישור ה־FDA, לאחר שהשיגה ביצועים דומים לאילו שהשיגה ויקטריליס. אל ורטקס עוד נגיע בהמשך.
מדובר בתוצאות טובות משמעותית בהשוואה לטיפול שהיה נהוג עד אז, ואושר לפני יותר מעשר שנים בתרופה ריבאווירין (Ribavirin) האוראלית, הניתנה כטיפול משלים לתרופה אינטרפרון הניתנת בזריקה. שילוב זה הביא לריפוי של מחצית מהחולים שקיבלו את שתי התרופות במקביל כשזמן הטיפול היה כפול ועמד על 48 שבועות.
הסיבה לתגובה הווירולוגית העדיפה שהציגו שתי התרופות החדשות נעוצה במכניזם של המולקולה: שתי התרופות הן מסוג מעכבי פרוטאז שפועלים על עיכוב האנזים החיוני לשכפול וירוס הצהבת (חברות התרופות מפתחות במקרים רבים כמה מעכבי פרוטאז במקביל, במטרה להילחם בשכפול כמה אנזימים שונים).
מעכבי הפרוטאז מונעים מתאי הצהבת הנגיפית לשכפל את עצמם ולהתפשט, אך חסרונם הוא בכך שהם לא מסוגלים להילחם בצהבת בעצמם, שכן מוטציות שונות של הווירוס מסוגלות להתמודד איתם. לכן, את מעכבי הפרוטאז יש לשלב כקוקטייל עם הטיפול המסורתי — ריבאווירין ואינטרפרון — כדי לרפא את החולה. טיפול זה נמצא אמנם יעיל יותר ביחס לטיפול הקיים, אך הוא עדיין מבוסס על שימוש באינטרפרון, הגורם לתופעות לוואי. למעשה, תופעות לוואי אלה גורמות לחלק מהחולים שנדבקו בווירוס הצהבת לוותר על הטיפול המוכר שכן לדעתם, תופעות הלוואי חמורות מהמחלה עצמה.
במירוץ לפיתוח תרופה יעילה יותר, שעשויה להוביל לרכישה של על ידי חברה גדולה יותר, מתחרות כעת ארבע חברות מובילות, וישראלית אחת שנכנסה לאחרונה לתחום.
1. גיליאד - נושאת הבשורה
הבשורה בשוק התרופות לטיפול בצהבת נגיפית מסוג C צפויה להגיע מצדה של חברת גיליאד סיינסז, שבנובמבר האחרון הודיעה על רכישת חברת פארמסט (Pharmasset) שפיתחה תרופה לטיפול בצהבת נגיפית מסוג C המצויה בניסוי קליני שלב 2, תמורת 10.4 מיליארד דולר. גיליאד הסכימה לשלם את הסכום הגבוה, בין היתר, בשל המכניזם החדשני של התרופה (ה־7977-GS). התרופה מבוססת על מעכבי נוקלאוטידים (תרכובות אורגניות שתפקידן לבנות את חומצות גרעין התא, ה־DNA וה־RNA).
לפני כשבוע דיווחה גיליאד על תוצאות ראשוניות בניסוי שלב 2 שערכה בתרופה החדשה שרכשה. בחלק זה של הניסוי טופלו 35 חולי צהבת נגיפית מסוג C גנטיפ 1 (הסוג הנפוץ ביותר בקרב חולי הצהבת הנגיפית), כשהחולים טופלו בתרופה שרכשה גיליאד בשילוב עם ריבאווירין.
לאחר ארבע שבועות של טיפול בשתי התרופות האוראליות נמצא כי 100% מהחולים השיגו תגובה וירולוגית מהירה (RVR) שמשמעותה שהווירוס לא ניתן יותר לגילוי בדם. חשוב להדגיש, כי נתון זה מבטיח ומעיד כי הטיפול בתרופה יעיל, אך לא מדובר בהוכחה לכך שהחולים הבריאו לחלוטין מהמחלה. מטופלים מוכרזים כבריאים רק לאחר שנרשמה תגובה וירולוגית מתמדת (SVR), כלומר רק לאחר 12 שבועות של טיפול, שבהם לא נמצאו רמות RNA נגיפי הניתנות לזיהוי.
על מכניזם דומה לתרופה של גיליאד מבוססת תרופת 189-INX שפיתחה איניביטקס (Inhibitex) שנרכשה לפני חודש על ידי בריסטול מאיירס סקוויב תמורת 2.5 מיליארד דולר. מעכבי נוקלאוטידים צפויים להיות הדור הבא של תרופות לטיפול בצהבת מסוג C, לאחר שניסויים קליניים הצביעו כי ביכולתם לרפא את המחלה ללא אינטרפרון. הגושפנקה שהעניקו גיליאד ובריסטול מאיירס למכניזם, עשויה להביא ענקיות פארמה אחרות לחפש חברות שמפתחות טיפול לצהבת המבוסס על נוקלאוטידים ולא על מעכבי פרוטאז.
2. ורטקס - הצלחות קודמות
ורטקס (Vertex) היא חברה נוספת המפתחת טיפול לצהבת נגיפית מסוג C המבוסס על נוקלאוטידים. התרופה החדשה שפיתחה למחלה ׁ(המבוססת על מעכב פרוטאז), האינסיווק, הניבה לה הכנסות של 457 מיליון דולר ברבעון הרביעי של 2011.
כנרת סויצקי, מנכ"לית ביוליין צילום: יואב גלאי ורטקס מקווה לפרסם במחצית השנייה של 2012 תוצאות ניסוי קליני שלב 1 שהיא עורכת בשתי תרופות שהיא מפתחת בשיתוף עם חברת אליוס ביופארמה במתנדבים בריאים ובחולי HCV מסוג גנוטיפ 1 (2200-ALS ו־2158-ALS). במקביל, עורכת ורטקס ניסויים קליניים בקוקטייל המורכב מתרופות אוראליות בלבד ומכיל את התרופה אינסיווק, 222-VX (מולקולה קטנה שנמאת עדיין בפיתוח) וריבאווירין ללא אינטרפרון.
3. אידניקס - חוזרת למירוץ
חברה נוספת שעשויה להיות מועמדת לרכישה היא אידניקס פארמסוטיקלס (Idenix) הנסחרת בבורסת נאסד"ק לפי שווי של 1.1 מיליארד דולר. בתחילת החודש דיווחה אידניקס כי ה־FDA החליט לאפשר לה להמשיך בניסוי שלב 2b שהיא עורכת בתרופה האוראלית IDX-184, המבוססת על מעכב נוקלאוטיד, בשילוב עם אינטרפרון וריבאווירין. זאת לאחר שבספטמבר 2010 החליט ה־FDA לעצור ניסוי שערכה החברה בתרופה שהכילה מעכב פרוטאז נוסף, אחרי שאצל שלושה נבדקים בריאים נרשמה פגיעה בתפקוד הכבד.
אידניקס גרסה כי תופעות הלוואי החמורות נבעו מהשימוש במעכב הפרוטאז השני שבו השתמשה (ה־320-IDX), ובתחילת 2011 אישר לה ה־FDA להמשיך בניסוי מצומצם בטיפול שפיתחה. בינואר השנה הגישה אידניקס ל־FDA תוצאות ראשוניות, לאחר טיפול של 12 שבועות ב־31 חולים, יחד עם המלצה של ועדת הבטיחות הבלתי תלויה שליוותה את הניסוי. ה־FDA התרצה ואפשר לה להרחיב את הניסוי. באידניקס לא קופאים על השמרים ובחודשים הקרובים צפויה החברה להתחיל בניסוי בתרופה ללא אינטרפרון. אידניקס מפתחת תרופה נוספת, ה־719-IDX, הנמצאת בניסוי קליני שלב 1, כמו גם מעכבי נוקלאוטידים נוספים הנמצאים בשלבים פרה־קליניים.
4. אצ'יליון - הרכישה בספק
בדומה לתרופה של ורטקס שאושרה במאי, חברות נוספות מנסות לפתח מעכבי פרוטאז שישולבו בקוקטיילים ללא אינטרפרון. אחת מהן היא אצ'יליון (Achillion) שהתרופה המתקדמת ביותר שפיתחה לטיפול בצהבת היא ה־1625-ACH, שבה היא עורכת ניסוי קליני שלב 2. ניסויים פרה־קליניים בתרופה החלו ב־2008 — אז טרם נודע כי נוקלאוטידים יכולים להילחם בווירוס ביעילות.
לאצ'יליון צבר תרופות עתידי רחב לטיפול ב־HCV, והוא כולל גם שתי תרופות נוספות לעיכוב פרוטאז ׁׁ(ׁה־ׁ2684-ACH וה־2928-ACH) המיועדות לעכב שני פרוטאזים שונים, הנמצאים כעת בניסוי קליני שלב 1. בנוסף, לאצ'יליון שיתוף פעולה גם עם גיליאד לפיתוח תרופה שלישית לעיכוב פרוטאז (ה־1095-ACH), תרופה הנמצאת בשלב הפרה־קליני. על פי ההסכם בין החברות, אצ'יליון תוכל לקבל עד 157.5 מיליון דולר מגיליאד בהתאם לעמידה באבני דרך.
אצ'יליון עדיין לא הוכיחה כי היא מסוגלת להילחם בצהבת ללא אינטרפרון ועד שזה יקרה, ספק אם אחת מענקיות הפארמה תסכים לרכוש את החברה. אם היא לא תצליח להשיג יעילות ללא אינטרפרון, עד שתאושר התרופה לשיווק ב־2016, ספק אם יהיה חולה שיסכים לטיפול בה, כך שהתרופה תהפוך ללא רלבנטית.
מי שבינתיים מצביעות על האפשרות שבעתיד ניתן יהיה לטפל במעכב פרוטאז ללא אינטרפרון הן אבוט, אחת מחברות הפארמה הגדולות בעולם, ושותפתה לפיתוח אננטה (Enanta), שהציגו באוקטובר האחרון תוצאות חיוביות מניסוי שלב 2 שערכו בתרופת ה־450-ABT.
השתיים ערכו ניסוי בתרופה שניתנה עם אחת משתי תרופות מעכבות פרוטאז של אבוט בשילוב עם ריבאווירין וללא אינטרפרון. הניסוי נערך על 44 חולים למשך 12 שבועות, ותוצאותיו הראו כי כל החולים רשמו תגובה וירולוגית במהלך הניסוי, כאשר אצל 9 מתוך 10 חולים שנבדקו 24 שבועות לאחר סיום הניסוי, נרשמה תגובה וירולוגית מתמדת (SVR). באבוט מעריכים כי אם תאושר התרופה, היא צפויה להגיע לשוק ב־2015 ולהניב הכנסות שנתיות של עד 2 מיליארד דולר.
5. ביוליין - רחוקה מהשקה
בשבוע שעבר זינקה מניית ביוליין בכ־20% לאחר שדיווחה על חתימת הסכם רישוי עולמי ובלעדי עם החברות ג'נוסיינס ו־RFS פארמה לפיתוח ומסחור תרופה אוראלית לטיפול בצהבת נגיפית מסוג C, ה־BL-8030. ההסכם, שהיקפו לא נמסר, כולל תשלום רישוי ראשוני ותשלומים נוספים בגין אבני דרך ותמלוגים. מדובר בתרופה המעכבת פרוטאז NS3 החיוני לשכפול הנגיף. לדברי ביוליין, המולקולה הצליחה בניסויים פרה־קליניים בטיפול בכמה גנוטיפים שונים של הצהבת והשיגה פרופיל בטיחותי טוב.
מדובר בתרופה השנייה שרוכשת ביוליין בתוך חודש לטיפול בצהבת נגיפית מסוג C. קודם לכן היא רכשה מג'נוסיינס את הזכויות על תרופת ה־BL-8020 . המכניזם של מולקולה זו הוא ייחודי ומבוסס על המנגנון התאי אוטופאגיה (פירוק עצמי של התא). היתרון שלה הוא שבמקרה שהווירוס חודר לתא, הוא אינו יכול להשתמש בחלבונים הנמצאים בתא לצורך שכפולו.
ביוליין מקווה ששילוב המולקולה כחלק מקוקטייל יצליח להשיג ביצועים יעילים יותר משל התרופות הקיימות בשוק. אולם, בשונה ממתחרותיה, ביוליין רחוקה מאוד מהשקה של התרופה לאור כך שהיא עדיין לא החלה לערוך ניסויים קליניים על המולקולות שלה. כדי שהיא אכן תהפוך למועמדת לרכישה, יהיה עליה להציג תוצאות מרשימות בניסויים הקליניים.
בכל מקרה, נראה שבכל הקשור לטיפול בגנוטיפ 1 של המחלה, הקרב הוכרע. אם גיליאד תמשיך להציג תוצאות מרשימות בניסויים מתקדמים בתרופה שרכשה מפארמסט (ה־GS-7977), ספק אם חברות אחרות ובהן ביוליין יוכלו להתחרות בה ולהשיג נתח בשוק זה.
