הכירו את המדען הישראלי ששומר לנו על היוגורט

גם חיידקים יכולים לחלות. נגיפים הקרויים פאג'ים, תוקפים חיידקים ומתרבים בתוכם, כמו שעושים החיידקים בתוך בני האדם. מחקר ישראלי חדש שהתמקד בהבנת מערכת החיסונית של החיידקים הביא לגילוי חדש שיכול להביא לפריצת דרך בריפוי מחלות, ובעל משמעות אדירה לתעשיי המזון, בעיקר לחובבי היוגורטים והגבינות. 

"אני מניח שרוב הקוראים לא שמעו עליה, אבל הבנת מערכת החיסון של החיידקים היא כרגע התחום הכי לוהט במיקרוביולוגיה", אומר פרופ' רותם שורק מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע. 

לאחרונה מדענים ממכון ויצמן ומאוניברסיטת תל אביב חשפו את המנגנון שבאמצעותו מבדילה המערכת החיסונית של החיידקים בין הדנ"א (DNA) של הנגיפים שמדביקים אותם לבין הדנ"א שלהם עצמם. בכך החיידקים שומרים על עצמם מפני הפאג'ים.

פרופ' שורק. גם לחייקדים יש זיכרון חיסוני

"פאג'ים נפוצים לא פחות מחיידקים, ולעתים קרובות הם נפוצים אף יותר", אומר פרופ' שורק. "השאלה כיצד נמנעת המערכת החיסונית של החיידקים מלתקוף את החיידק עצמו היתה חידה מרכזית בתחום, ואותה פתרנו. פתרון החידה לא רק מאפשר לנו להבין את המלחמה היומיומית בין חיידקים לנגיפים לעומקה, אלא גם פותח לנו חלון לשימושים מושכלים יותר".

אז איך זה עובד? צוות המחקר גילה כי המערכת החיסונית של החיידקים דומה באופן פעולתה למערכת החיסון של בני האדם, שכן היא מבוססת על יכולת לזהות גורמים זרים, ולהבחין בינם לבין מרכיבים של החיידק עצמו.

"כמו כל הנגיפים, גם פאג'ים משתמשים במנגנונים המולקולריים של התא המארח כדי לשכפל את עצמם – על חשבון המארח. לכן, אם החיידקים חפצי חיים, עליהם לפתח ולהפעיל מערכת חיסונית יעילה", אומר פרופ' שורק.

לומדת וזוכרת 

קודם נתחיל עם הבנה מי הם הפאגי'ם. פאג'ים הם וירוסים קטנים שתוקפים חיידקים, והם האורגניזמים הכי נפוצים בטבע. המדע משתמש בפאג'ים, למשל לטיפול בחיידקים גורמי מחלות. החיידקים, מצדם, מנסים להתגונן מול הפאג'ים באמצעות מערכת חיסון יעילה. מערכת החיסון של החיידקים, שנקראת קריספר (CRISPR), "לומדת" את הפאג'ים ומייצרת זיכרון חיסוני. ההבנה שלחיידקים יש מערכת חיסונית "לומדת" היא חדשה יחסית, והתגבשה רק לפני כמה שנים.

מערכת זו מאפשרת לחיידק "לזכור" התקפות נגיפים קודמות, ולהתגונן ביעילות מפני התקפות חוזרות של אותם נגיפים. פרופ' שורק מסביר את תהליך הלמידה של החיידק, והשמדת הפאג': "כאשר הפאג' מתקיף בפעם הראשונה, המערכת גונבת חתיכה קטנה מהדנ"א של הפאג' ומשתילה אותה בדנ"א של החיידק. מקטע זה מרכיב את הזיכרון החיסוני. החתיכה הופכת לרנ"א (RNA) קטן, ועכשיו החיידק משתמש ברנ"א הזה כמו נוגדן, כדי להכיר את הפאג'ים הבאים. המערכת חותכת ומשמידה כל דנ"א של פאג' שהקטע החיסוני הזה נדבק אליו, וכך החיידק מוגן".

אחת השאלות המרכזיות בתחום, שנותרה בלי מענה, היא איך המערכת יודעת להבדיל בין הדנ"א של הפולש, כלומר הפאג', לבין הדנ"א העצמי? זה המחקר שהתמקדו בו פרופ' שורק בשיתוף פעולה עם פרופ' אודי קמרון מאוניברסיטת תל אביב, ותלמידי המחקר אסף לוי ומורן גורן.

פיצוח החידה: למה לחיידק אין מחלות אוטו-אימוניות? 

"זיהוי שגוי של חומר גנטי עצמי - כאילו הוא שייך לפולש זר - עלול לגרום לחיידק לתקוף ולהשמיד חלקים חיוניים שלו עצמו, מעין מחלה אוטו-אימונית. ההשלכות של טעות כזאת יכולות להיות קטלניות לגבי החיידק", אומר פרופ' שורק. "מערכת הקריספר אמורה לגנוב חתיכת דנ"א מהפאג', אבל הדנ"א של הפאג' הוא קטנטן לעומת הדנ"א של החיידק, אז השאלה היא – איך המערכת יודעת לרכוש חיסון דווקא כנגד הדנ"א של הפולש? את החידה הזו פיצחנו".

"הבנו כי שברים קטנים בדנ"א אשר נוצרים במהלך השיכפול הם המקור למקטע ש"גונבת" מערכת הקריספר, ואותם היא הופכת למקטע חיסוני. זה עובד ככה: כאשר נשבר דנ"א בתהליך השכפול נכנס לפעולה אנזים שמתקן אותו. אנזים זה משתף פעולה עם המערכת הקריספר ומוביל לאיסוף הדנ"א הזר".

"זיהוי השברים בעותקי הדנ"א כמקור למקטעים חיסוניים חדשים היה פריצת דרך", אומר פרופ' שורק, "אך עדיין לא נתן הסבר מלא לתופעה זו. שברים קורים באופן ספונטני גם בדנ"א של החיידק, ובשלב הזה עדיין לא הצלחנו להבין איך המערכת נמנעת מלהתקיף את הדנ"א של החיידק במקרים כאלה".

"הפתרון נמצא כאשר הובן תהליך תיקון הדנ"א לעומקו: כאשר מתרחש שבר בדנ"א אנזים התיקון "מכרסם" מעט מהדנ"א השבור לפני שהוא מתקן את השבר. מה שגילינו שהמערכת הקריספר מסתמכת על האנזים שמכרסם את הדנ"א. בדנ"א של החיידק יש קוד, כלומר רצף מסויים, שאומר לאנזים הזה להפסיק לכרסם. הקוד הזה לא נמצא בדנ"א של הפאג', וכך המערכת יכולה לפעול כדי לכרסם את הדנ"א של הפאג' ולהפיק ממנו מקטעים חיסוניים".

"הרובד הנוסף הוא שהמערכת נמשכת לדנ"א שמשתכפל בקצב מאוד גבוה. הדנ"א של הפאג' משתכפל מאוד מהר, כי כשהוא מתקיף הוא צריך לייצר המון עותקים של עצמו בזמן קצר, והמערכת משתמשת בתכונה הבסיסית הזו של פאג'ים כדי להתקיף אותם. אז שילוב התכונות הזה – מערכת שהולכת לדנ"א שמשתכפל מהר, בשילוב עם הקוד שדוחה אותה מהדנ"א של החידק – מאפשר הכרה מאוד יעילה של הפאג' הפולש וככה המערכת גונבת רק את הדנ"א של הפאג' ויכולה לייצר ממנו מקטע חיסוני. כך, באופן אירוני, טקטיקת ההישרדות של הנגיף – השתכפלות בכל מחיר – היא המסייעת לחיידק להילחם בו".

מפעל למוצרי חלב. לחסן את הפרוביוטיים צילום: שאטרסטוק

ההבנה העמוקה של מנגנון פעולת המערכת מאפשרת לאנושות לשנות דנ"א, ופותחת תחום רפואי חדש של "הנדסת הגנום". התחום הזה מתבסס על שימוש במערכת הקריספר בתוך תאים אנושיים לשם תיקון מוטציות שגורמות למחלות.

"עכשיו כשאנחנו מבינים איך המערכת עובדת אפשר להשתמש בה, ולעקוף אותה. למשל, חיידקים פרוביוטיים, המייצרים עבורנו יוגורט וגבינה, רגישים מאוד לפאג'ים. הבנת המערכת מאפשרת לנו לחסן חיידקים מועילים. התעשייה היום הולכת לכיוון של לחסן אותם נגד פאג'ים - וזו תעשייה של מיליארדים", אומר פרופ' שורק.

"בתחום הרפואה, אנחנו מנסים כיום לפתח פאג'ים בתור אנטביוטיקה נגד חיידקים גורמי מחלות. אל הפאג'ים האלה אפשר יהיה להכניס את הקוד שיזהה אותם כאילו הם דנ"א עצמי, וכך הם יתחמקו מהמערכת ויצליחו להרוג את החיידק יותר ביעילות. עשינו כבר ניסויים ראשוניים כאלה במעבדה, וזה עבד מאוד יפה", חושף פרופ' שורק.

"בטווח הארוך יש עוד כמה יישומים אפשריים. למשל, זו מערכת ששומרת זיכרון בתוך דנ"א. אפשר בעיקרון לרתום אותה כך שתשמור מידע, כמו מין 'זיכרון ביולוגי חי'. הרעיון הוא להנדס את המערכת ככה שהיא תופעל רק באירועים מסויימים, למשל בכל פעם שחיידק פוגש חומר מזהם סביבתי כלשהו, ואז החיידק 'יזכור' את הזיהומים שהוא ראה. אפשר יהיה לחקור את שכיחות הזיהומים לאורך זמן, וגם לתכנת את החיידקים לפעול בצורה מסויימת אם הם נתקלו במזהם יותר מפעם אחת. אבל זה יישום יותר ארוך טווח".