לקראת סוף שנות התשעים היה הגנטיקאי האמריקאי זוכה פרס נובל, פרופ' ברוס בויטלר, בעיצומו של משבר מקצועי עמוק. במשך חמש שנים רוויות תסכולים הוא חיפש קולטן חמקמק בעל תפקיד קריטי במערכת החיסון, והיה נראה שהוא לא מתקדם לשום מקום. הוא לא פרסם אף מאמר מדעי במשך שנים, רבים מעמיתיו פקפקו בגישה המחקרית שלו, המימון שלו עמד להיפסק ואפילו אביו הרופא חשב שהוא נוטל על עצמו סיכון גדול מדי. אבל בויטלר לא הצליח להניח לעניין.
בעוד מדענים ידעו זה שנים שמערכת החיסון המולד מגיבה לזיהומים, לא היה להם מושג כיצד היא מזהה אותם. מחקרו של בויטלר ניסה לאתר את חיישן האזעקה של תאי החיסון כדי להיות מסוגל "להפעיל" אותו, וכך לגרום לתגובה דלקתית מלאה שכוללת ייצור ציטוקין ששמו TNF — חלבון בעל תפקיד מרכזי בהרג תאי סרטן, בהעלאת חום שמחסל חיידקים עוינים, ובגיוס תאי חיסון נוספים שנשלחים לקרב שמתחולל בתוך הגוף.
"מציאת המוטציות שביטלו תגובות לליפופוליסכרידים (מולקולה תוך־תאית רעלנית שמשתחררת מתא החיידק במותו וכך מגייסת את מערכת החיסון) הפכה לאחת האובססיות החזקות ביותר בחיי", כתב בויטלר שנים לאחר מכן בביוגרפיה שלו באתר האינטרנט של פרס נובל. "במשך שנים היא תפסה חלק גדול מתודעתי הערה ולעתים אף הופיעה בחלומותיי. פעם אחת ב־1997, בעת ששהיתי במלון בהרי סן ברנרדינו, התעוררתי מחלום שבו הייתי משוכנע שהבנתי איזה גן נפגע על ידי המוטציה. מיהרתי לכתוב את מה שחשבתי שהוא שם החלבון הפגוע על פיסת נייר, וחזרתי לישון בשמחה. בבוקר גיליתי שהחלבון שחלמתי עליו כלל לא קיים".
למזלו של בויטלר, פריצת הדרך הגיעה כשנה לאחר מכן, כשהסריקות הסיזיפיות שביצע במעמקי הגנום חשפו את הגביע הקדוש שהוא ועמיתיו חיפשו: גן ששמו TLR4. אבל עוד קודם לכן הביאו המחקרים שערך לפיתוח תרופות ביולוגיות נוגדות TNF שנועדו לטיפול במחלות דלקתיות כגון דלקת מפרקים שיגרונית, פסוריאזיס ואחרות. התרופה המפורסמת ביותר מהסוג שפותח היא אנברל של חברת התרופות אמג'ן, שהותרה לשימוש בארצות הברית ב־1998 לטיפול בדלקת מפרקים שיגרונית. הייחוד בתרופה, והסיבה לכך שהיא נחשבת פורצת דרך ובמשך השנים השימוש בה הורחב לטיפול במחלות נוספות, הם שהיא מסוגלת לרסן דלקות בלי להשבית את מערכת החיסון כולה. מכירותיה מגיעות ל־3.3 מיליארד דולר בשנה בארצות הברית לבדה והיא מהווה כעשירית מהכנסותיה של אמג'ן באמריקה.
ב־2011, בדיוק 30 שנה לאחר שסיים את לימודי הרפואה, זכו בויטלר והאימונולוג הצרפתי ז'ול הופמן בפרס נובל לרפואה על גילוייהם בהבנת ובהפעלת המערכת החיסונית המולדת.
הזכייה בפרס לא הרגיעה אותך וגרמה לך לנוח על זרי הדפנה.
"כשזכיתי בנובל פרופ' אל גילמן, שזכה בו ב־1994, כתב לי: 'פרס נובל הוא כרטיס פתוח לנסוע מסביב לעולם, ואם לא תלמד להגיד לא — לא תעשה עוד שום דבר מועיל'. לקחתי את מה שהוא אמר לתשומת לבי, ועם הזמן התברר לי שהוא צדק. כמעט מדי יום אני מקבל הזמנה להרצות איפשהו בעולם, וכמעט תמיד אני מסרב, כי אני רוצה לעשות משהו מועיל עם הזמן שנותר לי"."מצאנו שושלות של עכברים עם מוטציות בגן מסוים שהפכו אותם לשמנים מאוד. כשאתה מגלה גן כזה, אתה שואל מיד אם הוא יכול להיות מטרה לפיתוח תרופה - למשל עבור חולי סרטן שסובלים מאובדן מוחלט של התיאבון"
3 צפייה בגלריה
בויטלר מקבל את פרס נובל, 2011. "זוכה אחר אמר לי 'הפרס הוא כרטיס פתוח לנסוע מסביב לעולם, ואם לא תלמד להגיד לא — לא תעשה עוד שום דבר מועיל'"
(צילום: Ints Kalnins/Reuters)
"למרות תופעות הלוואי התרופה שפיתחנו עשתה יותר טוב מרע"
על אף התרומה הבלתי מעורערת של גילוייו של בויטלר לרפואה, בשנים האחרונות נשמעת ביקורת על כך שהפרוטוקול הטיפולי במחלות דלקתיות מסוגים שונים הפך ממוקד מדי בנוגדי TNF, שנתפסים כאגרסיביים מדי, בפרט לנוכח תופעות הלוואי שלהם שנגרמות בחלקן מכך שהוא מדכא את הפיקוח החיסוני. מחקר מטא־אנליזה מ־2021 אף מצא כי טיפול בנוגדי TNF כרוך בהעלאת הסיכון לזיהומים רציניים ב־72% ומעלה ב־36% את הסיכון לפתח סרטן.
יכול להיות שיש שימוש יתר בתרופות מהסוג הזה למרות הסיכון?
"לא, אני לא חושב כך. אני חושב שכנראה היו אנשים שמתו בגלל זיהום חיידקי אחרי שחסמו להם TNF. אבל התרופות האלו עשו המון טוב ולכל תרופה יש תופעות לוואי שצריך להיזהר מהן ותמיד מדובר בשקלול של תועלת מול סיכון. אבל שלא יהיה ספק: דלקת מפרקים שיגרונית מקצרת חיים ופוגעת באיכות החיים של חלק מהחולים בה כך שאני חושב שהתרופה עשתה הרבה יותר טוב מרע".
בשנה שבה זכה בנובל בויטלר לקח על עצמו עוד משימה גדולה, שנועדה לאפשר לו ולמדענים אחרים להגיע לפריצות דרך עתידיות בתחום הגנטיקה בקלות רבה יותר מהדרך שהוא נאלץ לעבור בשנות התשעים, ובמשך ארבע שנים פיתח שיטה חדשנית למיפוי גנטי שמעבירה את מרכז הכובד של עבודת המחקר הסיזיפית למחשב.
תוכל להסביר במונחים פשוטים במה מדובר?
"במשך הרבה שנים, גנטיקאים התחילו מזיהוי תכונה חריגה באדם או באורגניזם שאותו בחנו — ואז ניסו למצוא איזה גן אחראי לאותה תכונה. הדרך לעשות את זה נקראה שיבוט על פי מיקום. היית ממפה את התכונה ואז מצמצם לאט לאט את האזור הרלוונטי ולבסוף סורק את האזור ומחפש בו את הגן הסיבתי. כשהתחלתי לעבוד כך, אפילו לא ידענו מהו תוכן הגנום של העכבר, והמשמעות היתה שכל גן היה חשוד אפשרי".
השיטה שבה בויטלר וצוותו בחרו היתה להפוך את התהליך על ראשו: במקום לחפש את התכונה שעניינה אותם ואז את הגן האחראי לה, החוקרים ריצפו את כל המוטציות בקבוצת עכברים שכל אחד מהם העמיד שושלת של עכברים אחרים. "כל עכבר מייסד כזה נשא בערך 60 מוטציות, וידענו בדיוק מה הן עוד לפני שהתחלנו לבדוק את צאצאיו", הוא מסביר. "אם באחת ממאות הבדיקות שעשינו הופיעה חריגה, המחשב ידע להשוות בין העכברים ולהצביע מיד על המוטציה המשותפת לכולם. כך, ברגע שהמחשב אמר לנו: 'יש לך עכבר שרץ במעגלים', הוא גם אמר מדוע. הזמן בין גילוי פנוטיפ להבנת הגן האחראי פשוט נעלם. במקום 10–15 מיפויים גנטיים בשנה, יכולנו לבצע אלפים. עד היום זיהינו בערך 32 אלף מקרים שבהם היה ניתן לקבוע בוודאות שתכונה מסוימת מופיעה בגלל מוטציה מסוימת".
בהמשך התהליך החוקרים שילבו בו למידת מכונה, שאיפשרה לנתח לא רק תכונות ניכרות לעין כמו נניח עכבר שרץ במעגלים אלא גם שינויים עדינים וכמותיים בתאי מערכת החיסון של הגוף. השימוש בשיטה הביא את החוקרים להבין בין השאר שסוכרת מסוג 1 היא מחלה שמערבת גנים רבים ושישנן מוטציות שמאיצות אותה בעוד מוטציות אחרות דיכאו אותה כמעט לחלוטין. "היכולת הזו גרמה לנו להבין שאפשר לעשות משהו שלא נוסה בעבר: לא רק ליצור מחלות, אלא גם לחפש מוטציות שמדכאות אותן", אומר בויטלר.
ומה המשמעות של כל זה?
"הפוטנציאל של השיטה הזו הוא למצוא מטרות לפיתוח תרופות שיובילו לטיפול ואפילו לריפוי של מחלות רבות ואולי רוב המחלות האנושיות".
דוגמה עדכנית להבטחה שבשיטה בוטאה במאמר שבויטלר וחוקרים במעבדה שלו במרכז לגנטיקה של המרכז הרפואי באוניברסיטת סאות'ווסטרן בדאלאס, טקסס, פרסמו לאחרונה בכתב העת "Science", ובו תיארו את גילוי הגן GPR45 ואת הקשר שלו למערכת שמרסנת תיאבון.
"מצאנו כמה וכמה אילנות יוחסין של עכברים עם מוטציות ב־GPR45 שהפכו אותם לשמנים מאוד ואפילו היו דוגמאות דומות בבני אדם", מסביר בויטלר. "כשאתה מגלה גן כזה, אתה שואל מיד אם הוא יכול להיות מטרה לפיתוח תרופה. כל המוטציות שראינו פגעו בתפקוד של החלבון וזה מצב נוח למחקר, כי בדרך כלל קל יותר לפתח תרופה שמפחיתה פעילות של חלבון מאשר כזו שמגבירה אותה".
אנחנו חיים בעולם שכבר רווי בתרופת ההרזיה אוזמפיק. בשביל מה צריך את זה?
"את צריכה לחשוב על זה מהכיוון ההפוך. מצד אחד, יש לך עכבר שמשמין מאוד, וזו בדרך כלל לא תכונה רצויה. מצד שני, ישנם חולי סרטן שסובלים מקכקסיה — מצב שבו הם מאבדים את התיאבון לחלוטין ושעלול לקצר את חייהם, גם כשהגידול שלהם קטן יחסית, ואף אחד לא מבין לגמרי למה זה קורה. אבל מה אם חסימה של GPR45 היתה מחזירה לאותם חולים את הדחף לאכול ומשפרת את מצבם? אני לא אומר שעשינו את זה, או שאנחנו מתכוונים לעשות את זה — אני רק מציע דרך לחשוב על האפשרויות".
"איבדתי חברויות בגלל אנטישמיות ויש אנשים שאני פשוט לא רוצה להיות סביבם יותר בגלל הערות שהם אמרו. וכמו כולם, אני רואה תגובות בתקשורת, רואה מה קורה בחדשות, שומע את הסלוגנים. אני רואה עד כמה אנשים בורים, וזה באמת מזעזע"
3 צפייה בגלריה
בויטלר (משמאל), עם דודו והוריו בוני וארנסט (מימין) ב־2004. ב־2013 הקימה אמו את תוכנית בויטלר לקידום מצוינות מחקרית ברפואה מולקולרית
(צילום: באדיבות המרואיין)
"גילינו מוטציות שריפאו לחלוטין עכברים חולי סרטן"
כדי למסחר את תגליותיו הנוכחיות והעתידיות בויטלר הקים לאחרונה חברת סטארט־אפ, Potentium Biosciences שמה. "אם היתה לי חברה כמו פוטנטיום בזמן שיצרנו במעבדה שלי את המולקולה שהובילה בסופו של דבר לפיתוח אנברל, היא ללא ספק היתה מממנת את כל המחקר העתידי שעשינו, והיינו מוצאים הרבה מאוד מטרות טיפוליות", הוא אומר.
פיתוח תרופות זה עסק יקר. גייסת משקיעים?
"כרגע אני מממן את פעילות החברה בעצמי במידה שדרושה כדי להגיע לאן שאנחנו צריכים, ורק אז נגייס משקיעים. אני רוצה לוודא שמטרת החברה כפי שאני רואה אותה נשמרת. ראיתי הרבה חברות שמשנות כיוון בן לילה לפיתוח קוסמציוטיקה (מוצרים קוסמטיים עם רכיבים ביו־אקטיביים), בזמן שהן אמורות לעבוד על ניסויי עמידות לסרטן".
אף על פי שבהודעה לעיתונות שהוציאה אוניברסיטת סאות'ווסטרן על פרסום המאמר על אודות הגן המוביל להשמנה נכתב שהגילוי "עשוי להציע יעד חדש לפיתוח תרופות להרזיה", ניכר שבויטלר מוטרד יותר מסרטן מאשר מהשמנת יתר. ב־2018 הוא פרסם בכתב העת המדעי PNAS מחקר שהסביר כיצד באמצעות שילוב של חומר שמגביר את התגובה החיסונית ותרופה נוספת הוא הצליח להגיע ל־100% ריפוי של עכברי מעבדה חולי מלנומה. במחקר עדכני יותר, מדצמבר 2024, הוא בחן כיצד היעדר ביטוי של גן מסוים בתאים עוזר לדיכוי של אותו סוג של סרטן. "גילינו מוטציות שהפכו עכברים חולי סרטן לבריאים לחלוטין", הוא מסביר. שני גנים אחרים שזוהו במסגרת המחקר חשפו שהימצאותם בעכברים מסוימים גרמה להם להיות חסינים בפני שני סוגי סרטן נפוצים אחרים: לוקמיה לימפובלסטית חריפה ומיאלומה".
הגילויים הללו לגבי מנגנונים שונים שמאפשרים למנוע התפתחות של סרטנים מסוגים שונים, או חוסמים בפניהם את האפשרות להתפתח מלכתחילה, מייצגים היטב את תפיסתו של בויטלר, שלפיה סרטן אינו רק תוצאה של 'גנים שהשתגעו', אלא גם שמקורו בכשל מתמשך בממשק שבין תאי הגוף למערכת החיסון. הבנה מעמיקה של המנגנונים הללו ושל האופנים שניתן להשפיע על גנים באמצעותם נועדה להפוך את הסרטן לתקלה ביולוגית שמערכת החיסון יודעת, או לומדת, לתקן.
נכון לעכשיו, אף אחד מהגילויים הללו עוד לא התפתח לכדי ניסויים קליניים בשל אתגרי מימון ואתגרים טכניים ורפואיים אחרים, אך למרות זאת בויטלר אופטימי.
אפשר כבר לומר שגילוי המנגנונים השונים שקשורים למניעת או מיתון התפרצויות סרטניות ימוסחרו דרך החברה שהקמת?
"זו המטרה, אבל אנחנו עדיין בשלב מוקדם מאוד. אנחנו בשלב הראשוני בפיתוח תרופה: בדיקה אם היא בטוחה לשימוש. אם הכל מתקדם כשורה, עוברים לשלב הבא — הכנות לניסויים בבני אדם — ורק אז מתחילים ניסויים קליניים. אנחנו מעריכים שהשלב הזה נמצא במרחק של שנה וחצי עד שנתיים".
"אבא הצטער שעזבתי את הרפואה והתמקדתי במדע"
בויטלר, רופא בהכשרתו, נולד ב־1957 בשיקגו וגדל באזור לוס אנג'לס. סבו וסבתו מצד אביו היו רופאים, אביו, שאליו היה קרוב במיוחד, היה המטולוג מוביל ועטור פרסים, ומאוחר יותר גם שניים מאחיו למדו רפואה. כנער, בויטלר הצטיין בלימודים והוקפץ שתי כיתות. במשך ארבע שנים, מגיל 14, עבד במעבדה של אביו והחל להתעניין בגנטיקה. את המאמר המדעי הראשון שלו הוא פרסם בגיל 17.
למרות המשיכה למחקר, בתחילה נראה היה שהוא הולך בדרכיו של אביו. הוא למד רפואה באוניברסיטת שיקגו, קיבל דוקטורט בגיל 23 אך לאחר ההתמחות והסטאז' כפנימאי במרכז הרפואי של אוניברסיטת סאות'ווסטרן בדאלאס, החליט לשנות כיוון ולהפוך לחוקר. "ההתמחות והסטאז' העניקו לי זיכרונות לכל החיים אבל זה הספיק לי כדי להבין מהן הבעיות הגדולות, איך מחלה פועלת, וכו'".
אבא שלך התאכזב שלא המשכת את המסורת המשפחתית?
"אבי מאוד אהב להיות רופא. הוא אהב לראות מטופלים, ולפעמים הצטער שאני לא אהבתי את זה כמוהו ובחרתי להתמקד במדע".
איך הוא השפיע עליך?
"הערצתי את אבי. אני חושב שכל האחים העריצו אותו. היו לו הרבה יכולות שלכל אחד מאיתנו יש חלק מהן, ואולי לאף אחד מאיתנו אין את כולן. הוא עודד אותנו לעבוד קשה ולהצליח במה שעשינו".
בויטלר המשיך לפוסט־דוקטורט באוניברסיטת רוקפלר בניו יורק, הפך לפרופסור חבר ולאחר שחש שהוא אינו מקבל מספיק עצמאות ומימון למחקריו עזב למכון הווארד יוז במרילנד, ומשם למכון המחקר סקריפס בקליפורניה, לפני שחזר לדאלאס. בין לבין, נולדו לו שלושה ילדים מנישואיו הראשונים.
כל סביו של בויטלר היגרו לארצות הברית כדי להימלט מרדיפה על רקע יהדותם. סבו וסבתו מצד אמו הגיעו לאמריקה מקייב שבאוקראינה בתחילת המאה ה־20, ואלו שמצד אביו הגיעו אליה מגרמניה ב־1935. סבתו הרופאה (שאחד ממטופליה בברלין היה בנה של מגדה גבלס מנישואיה הראשונים, לפני שהתחתנה עם שר התעמולה הנאצי) חששה שילדיה לא יוכלו לקבל השכלה במולדתה. "סבתי לא חזתה את השואה, אבל אילו היתה בחיים כיום, היא לא היתה מופתעת מגל האנטישמיות הנוכחי", הוא אומר. "היא נהגה לומר, 'יש לנו עכשיו פרק זמן של רגיעה, אבל רדיפת היהודים תמיד חוזרת'. זה הדהד בראשי כל חיי, ועד לאחרונה לא ראיתי את זה קורה, אבל עכשיו כן".
נתקלת בהערות אנטישמיות?
"לא באופן בוטה או גלוי מאוד, אבל איבדתי חברויות בגלל אנטישמיות ויש אנשים שאני פשוט לא רוצה להיות סביבם יותר בגלל הערות שהם אמרו. וכמו כולם, אני שומע את הסלוגנים, רואה עד כמה אנשים בורים, וזה באמת מזעזע".
כיהודי, איך אתה חש באליטה המדעית הבינלאומית כיום?
"אומר רק שאני לא יהודי ששונא את עצמו. אני מאוד גאה להיות יהודי. אני גאה בהיסטוריה של יהודים במדע ובהרבה תחומים אחרים של פעילות אינטלקטואלית — באמנויות, בספרות וכן הלאה".
כתבת בביוגרפיה שלך שסבתך התחרטה על כך שלא עלתה לישראל. אתה חושב שגם כיום היא היתה מתחרטת על כך?
״שאלתי אותה את זה כי תמיד היו לי רגשות ציוניים, ואמרתי לה שהרגשתי קצת רע על כך שלא גדלתי בישראל ותרמתי לקיומה, והיא אמרה ׳אז אתה יכול לדמיין כמה רע אני מרגישה. חוץ מזה שלא הייתי צריכה לדאוג שהבנים שלי ילכו למלחמה׳. אני חושב שהיא היתה מודעת לפשרה הזו, ואחרי הכל, המשפחה שלנו הצליחה מאוד בארצות הברית ואולי בכלל יש מטרה ליהודים בכל העולם - לעזור היכן שהם נמצאים".
כשזכית בנובל הדגשת את תפקיד קווי האופי האובססיביים שלך בהישגיך.
"(צוחק) ובכן, יש לי אישיות כזו. אם אני מאמין שמשהו אפשרי אז כל מה שצריך לעשות הוא להמשיך לטחון את הבעיה עד למציאת הפתרון. זה דומה אולי למנטליות של מהמר או מחפש זהב. נדרשת הרבה מאוד התמדה כדי להצליח. ואם יש לך את זה, אז יש לך סיכוי לגלות משהו שלא מובן מאליו, ובסופו של דבר זה יכול להשתלם".
נשמע שאתה עדיין ממהר. איך זה עובד יחד, אישיות אובססיבית וחיפזון?
"זה נכון, אני עדיין ממהר. אבל כשאתה טוחן זה לאו דווקא אומר שאתה מתקדם לאט. זה פשוט אומר שאתה מנסה לטחון כמה שיותר מהר".
3 צפייה בגלריה
מימין: פרופ' רפי ביאר, מנהל תוכנית בויטלר, ד"ר מיכל מקל, מנהלת בי"ח רמב"ם, בויטלר, ופרופ' אמריטוס יעקב ראו בכנס בחיפה, החודש. "זו הזדמנות נדירה לראות במקום אחד את חזית המחקר הגנומי הישראלי"
(צילום: באדיבות דוברות רמב"ם)
בשם האם, לזכר האב
עשרה מענקים של חצי מיליון דולר כל אחד יסייעו בקידום הרפואה המולקולרית בישראל
פרופ' בויטלר ביקר לפני שבועיים בישראל לרגל כנס מדעי שנערך בקריה הרפואית רמב"ם בחיפה, שם חילק לעשרה מדענים ישראלים מענקי מחקר בסכום כולל של חמישה מיליון דולר (חצי מיליון דולר לכל אחד). המענקים הוענקו במסגרת תוכנית בויטלר לקידום מצוינות מחקרית ברפואה מולקולרית וגנומית שהקימה ב־2013 אמו של בויטלר, בוני, לזכר אביו, פרופ' ארנסט בויטלר. עם הזוכים במענקים נמנים בין היתר: פרופ' רועי קישוני מהטכניון, שמחקרו מראה שההיסטוריה הרפואית של המטופל יכולה לחזות בדיוק אילו חיידקים יהיו עמידים לטיפול, וכך להתאים עבורו אנטיביוטיקה אופטימלית; פרופ' קרן אברהם מאוניברסיטת תל אביב, שמנסה לזהות את המחצית השנייה של הגנים שקשורים לחירשות; פרופ' צבי לפידות ממכון ויצמן, שחוקר כיצד תאי גזע של הדם "מחליטים" אם להישאר במח העצם או לצאת לדם ולהתחיל לייצר תאי דם חדשים, שאלה שהשלכותיה עבור חולי לוקמיה ומושתלי מח עצם ותאי גזע הרות גורל; ופרופ' גדעון רכבי וצוותו במרכז הרפואי שיבא, שפיתחו את האפי־טרנסקריפטומיקה — תחום חדש בביולוגיה מולקולרית שחוקר כיצד שינויים כימיים זעירים במולקולות RNA משפיעים על ביטוי גנים. "זו הזדמנות נדירה לראות במקום אחד את חזית המחקר הגנומי הישראלי", אמר פרופ' רפי ביאר, לשעבר מנהל רמב"ם, נשיא אגודות הידידים שלה ומנהל התוכנית. "התוכנית שהקימה בוני בויטלר הופכת חלומות מדעיים למציאות, ומאפשרת לחוקרים מבריקים לעסוק במחקר פורץ דרך לטובת החולים שלנו".
